ricerca al Gaslini

L’attività di ricerca del Gaslini ha visto nell’ultimo biennio un notevole incremento del numero e della qualità delle pubblicazioni scientifiche e, di conseguenza, del valore dell’Impact Factor (IF). Sia l’IF grezzo sia l’IF normalizzato hanno raggiunto il valore in assoluto più alto nella storia dell’Istituto. Si ricorda che il Gaslini ha 33 ricercatori (distribuiti tra ricercatori clinici e di laboratorio) tra i Top Italian Scientists (TIS) della Via Academy, vale a dire quei ricercatori con un indice di Hirsch (H-index) superiore a 30 (vedi tabella).

Nel corso dell’ultimo biennio sono stati raggiunti risultati di grande rilievo in vari settori della Pediatria documentati anche dai cinquanta lavori allegati tutti pubblicati su riviste con impact factor superiore a sette. Qui di seguito saranno menzionati con qualche dettaglio solo gli studi che abbiano come primo e/o ultimo autore un ricercatore del Gaslini.

La terapia della dermatomiosite è basata sulla consuetudine e su preferenze personali e non su studi clinici controllati. Uno studio clinico controllato, concepito e realizzato dai ricercatori del nostro Istituto, ha stabilito quale è la terapia più efficace per il trattamento della dermatomiosite giovanile all’esordio (Lancet 2016). La ricerca ha coinvolto 139 pazienti, reclutati in 54 centri e 22 nazioni (grazie alla rete PRINTO, il network internazionale che ha la sua sede al Gaslini) e randomizzati a ricevere tre differenti trattamenti: prednisone, prednisone e methotrexate e prednisone e ciclosporina. Lo studio ha dimostrato, per la prima volta e con criteri basati sull’evidenza, che la terapia iniziale più efficace e sicura per la dermatomiosite è l’associazione di prednisone e methotrexate.

La terapia della pericardite idiopatica ricorrente è basata sull’impiego di antiinfiammatori non steroidei e di colchicina (con il ricorso al cortisone solo nei casi più severi) ma i risultati non sono soddisfacenti e le recidive sono frequenti. Uno studio, anch’esso interamente concepito in Istituto, ha scoperto la terapia più efficace per il trattamento della pericardite idiopatica ricorrente (JAMA 2016). La ricerca si è basata su nostre precedenti osservazioni aneddotiche su tre bambini che avevano risposto in maniera spettacolare ad Anakinra, un farmaco che inibisce interleuchina-1. Il lavoro pubblicato su JAMA è uno studio randomizzato in doppio cieco che ha paragonato placebo ed Anakinra. Anche in questo caso i risultati sono stati spettacolari. I pazienti che ricevevano Anakinra avevano una remissione immediata e non recidivavano più se continuavano ad assumere il farmaco. E’ stata quindi individuata la terapia di gran lunga più efficace per il trattamento delle pericarditi idiopatiche ricorrenti.

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) rappresenta una complicanza assai severa dell’artrite idiopatica giovanile sistemica. Sono stati elaborati i criteri per la classificazione della MAS attraverso un processo complesso che ha coinvolto 28 esperti e ha incluso l’analisi dei profili di 428 pazienti ed una “consensus conference” finale (Ann Rheum Dis 2016). L’impiego di questi criteri assicurerà un appropriato arruolamento negli studi volti a identificare nuove e più efficaci terapie.

Le tecniche di immagine stanno acquisendo un ruolo sempre più importante nella gestione dell’artrite idiopatica giovanile. Sono quindi state pubblicate raccomandazioni sul loro impiego nella pratica clinica corrente (Ann Rheum Dis 2015).

Le malattie autoinfiammatorie sono patologie monogeniche in cui l’anomalia genetica causa una persistente attivazione dei processi infiammatori. Le tecniche di “Next generation sequencing” (NGS) costituiscono un potente strumento per migliorare la loro diagnosi attraverso pannelli comprendenti i geni di molte differenti malattie. Il lavoro pubblicato su Annals of Rheumatic Diseases (2016) riguarda la messa a punto, descrizione e valutazione del primo pannello NGS per la diagnosi delle malattie autoinfiammatorie.

D’altra parte l’interpretazione dei dati di NGS nei pazienti con un fenotipo non ben definito pone problemi che richiedono la presenza di criteri diagnostici clinici che siano basati sull’evidenza e validati. E’ stato proprio questo lo scopo di un altro lavoro (Ann Rheum Dis 2015) che ha sviluppato e validato un set di criteri clinici per la classificazione di pazienti con malattie autoinfiammatorie responsabili di febbri ricorrenti. Questi criteri si sono rivelati provvisti di alta specificità e sensibilità e quindi assai preziosi nella pratica clinica.

L’Istituto Gaslini coordina il registro internazionale delle malattie autoinfiammatorie (EUROFEVER). Questo registro ha permesso di raccogliere un numero molto cospicuo di pazienti ed quindi di disegnare le caratteristiche e la storia naturale di queste malattie. Uno di questi contributi ha riguardato l’analisi di 136 pazienti affetti da CAPS (cryopyrin-associated periodic syndrome) fornendo la prima, esaustiva descrizione di questo gruppo di malattie (Ann Rheum Dis 2015).

L’eccellenza della ricerca sulle malattie infiammatorie è anche testimoniata da reviews che hanno riguardato i biomarcatori nelle malattie reumatiche (Nat Rev Rheumatol 2015) e la ricerca translazionale nelle malattie auto infiammatorie (Nat Rev Rheumatol 2015).

L’interleukina (IL)-31A si lega ad un eterodimero composto dal suo recettore (IL-31RA) e dal recettore dell’oncostatina M. Il complesso IL-31/IL-31R è coinvolto nella patogenesi di varie malattie della cute tra cui il linfoma cutaneo a cellule T mentre non vi erano informazioni sul suo eventuale coinvolgimento nei linfomi B. Uno studio pubblicato su Blood (2015) ha mostrato come l’asse tra interleukina-31 e il suo recettore contribuisca alla crescita tumorale nel linfoma follicolare umano.

Una ricerca, pubblicata su Blood (2015) e condotta in collaborazione con l’Ospedale Bambino Gesù, ha valutato le caratteristiche funzionali e fenotipiche dei linfociti T γδ dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche aploidentiche. I risultati hanno fornito indicazioni per migliorare la capacità killer delle cellule T γδ nei confronti delle cellule leucemiche. Si tratta della prima dettagliata caratterizzazione delle cellule T γδ che riappaiono nel sangue periferico dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche aploidentiche deplete in cellule B e T.

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è anche la sola terapia  della neutropenia congenita severa ma i dati a lungo termine sono scarsi. E’ stata perciò analizzata l’evoluzione a distanza di 136 pazienti sottoposti a trapianto tra il 1990 ed il 2012 in centri europei e del medio oriente. L’analisi ha mostrato risultati accettabili nei pazienti di meno di 10 anni anche se la mortalità legata al trapianto richiede una attenta selezione dei candidati (Blood 2015).

Le pazienti pediatriche che sopravvivono a patologie neoplastiche sono a rischio d’insufficienza ovarica secondaria alla chemioterapia e alla terapia radiante. Sono state perciò elaborate delle linee guida per la sorveglianza a lungo termine di femmine sopravvissute ad un tumore la cui diagnosi sia stata fatta prima dei 25 anni di età (J Clin Oncol 2016).

Le nanotecnologie forniscono nuovi strumenti per una terapia tumorale mirata. In un modello sperimentale di neuroblastoma la somministrazione della terapia attraverso “nanocarriers” ha ritardato la crescita tumorale e impedito la diffusione metastatica (Biomaterials 2015). Anche una formulazione liposomiale di Bortezumib, sempre in un modello sperimentale di neuroblastoma, ha mostrato una più specifica localizzazione tumorale ed un alto indice terapeutico (J Control Release 2015). Ancora nell’ambito del neuroblastoma è stato mostrato un ruolo limitato delle cellule T regolatorie nel controllo del tumore (Oncoimmunology 2016).

Altre ricerche hanno riguardato il ruolo delle cellule linfoidi innate nella formazione delle strutture linfoidi associate alle neoplasie (Nat Commun. 2015), di interleuchina-30 nella crescita e nella progressione tumorale (Cancer Res. 2016), della deplezione dei macrofagi associati al tumore nella progressione tumorale (J Control Release 2016).

Un importante studio ha valutato, nella nefropatia del lupus eritematoso sistemico, la specificità della risposta autoanticorpale nei confronti di antigeni presenti nei glomeruli e la correlazione dei livelli di anticorpi con i parametri clinici e di laboratorio (J Am Soc Nephrol 2015). In un altro lavoro sono stati discussi i risultati ottenuti al Gaslini in questo ambito di ricerca e le prospettive che essi hanno aperto (Autoimmun Rev 2015).

Sempre in ambito nefrologico uno studio collaborativo randomizzato condotto dai ricercatori del Gaslini ha mostrato l’efficacia del Rituximab nella terapia della sindrome nefrosica idiopatica (J Am Soc Nephrol 2015).

In una review su European Respiratory Journal (2015) è stato analizzato e discusso il ruolo del rinovirus e del virus respiratorio sinciziale nella genesi del respiro fischiante (“wheezing”).

Molte altre pubblicazioni di eccellenza riguardano il contributo dell’Istituto a ricerche condotte in collaborazione nei più vari settori della pediatria che comprendono il trattamento enzimatico di malattie da accumulo, gli effetti di differenti tecniche anestetiche sul neurosviluppo, aspetti genetici e prognostici del medulloblastoma, lo studio dei fattori prognostici nel neuroblastoma, aspetti genetici del nanismo primordiale, il metabolismo dell’acido sialico nello sviluppo neurologico e scheletrico, aspetti genetici delle calcificazioni cerebrali primarie.

Infine nell’ultimo anno è stato avviato un processo di rimodulazione delle strutture di ricerca allo scopo di favorire ancor di più la ricerca traslazionale facilitando ulteriormente il legame tra ricercatori clinici e di laboratorio e creando strutture che rendano sempre più facile ed efficace la ricerca clinica e l’esecuzione di trial clinici controllati.

In questa prospettiva sono anche state iniziate assai promettenti collaborazioni con l’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) e con il Dipartimento di informatica, bioingegneria, robotica e ingegneria dei sistemi (DIBRIS) dell’Università di Genova.