Linea 1 - Scienze pediatriche, neonatologia, chirurgia, innovazione e ricerca organizzativa
Il punto di forza è la ricchezza clinica dell'Istituto, combinata a competenze sperimentali e laboratoristiche. La disponibilità di casistiche altamente selezionate offre la possibilità di valutare in maniera approfondita nuove tecniche di trattamento e gestione dei pazienti affetti dalle diverse patologie pediatriche trattate, anche altamente complesse e rare col fine ultimo di implementare i protocolli terapeutici, sperimentare nuove terapie e nuovi approcci di intervento e, conseguentemente, di migliorare l’assistenza clinica e qualità della vita dei pazienti, supportati da tecnologie innovative.
1. Nuovi bersagli e strategie terapeutiche
- Identificazione di bersagli farmacologici: sono stati individuati e prioritizzati potenziali nuovi bersagli farmacologici per la Nefropatia da IgA (IgAN).
- Riposizionamento (Repurposing) di farmaci tramite analisi genetica.
- Sviluppo di candidati terapeutici a base di vescicole extracellulari come nuova opzione terapeutica per contrastare il danno ossidativo e l'insorgenza di fibrosi.
2. Strumenti diagnostici e prognostici
- Biomarcatori diagnostici/prognostici (anticorpi): l'identificazione di anticorpi anti-slit diaphragm (anti-slit antibodies) può identificare pazienti pediatrici con sindrome nefrosica resistente agli steroidi.
- Valutazione del rischio genetico (GPS) che se elevato per l'IgAN è stato associato a un esordio precoce dell'insufficienza renale.
- Correlazioni genotipo-fenotipo: la ricerca ha portato all'identificazione di sindromi complesse e delle loro eziologie molecolari, fornendo la base per la diagnosi e il trattamento di precisione.
- Ottimizzazione della gestione clinica: l'analisi retrospettiva sull'uso di Rituximab (un anticorpo monoclonale anti-CD20), nei bambini con sindrome nefrosica recidivante frequente/steroide-dipendente (FR/SDNS), ha identificato che una dose/infusione più alta e una età più giovane al primo trattamento sono fattori associati in modo indipendente a un rischio più elevato di ricaduta e a un recupero precoce delle cellule B della memoria. Sono stati anche individuati fattori associati a complicanze gravi come l'ipogammaglobulinemia e la neutropenia a seguito del trattamento con Rituximab.
3. Modelli e metodi di ricerca
- Modelli animali preclinici attraverso un modello murino con inibizione del recettore IGF-1 che replica i disturbi cerebrali tipici dei bambini nati pretermine, consentendo l'identificazione di meccanismi patologici e bersagli terapeutici.
- Protocolli di separazione vescicole extracellulari per separarle e concentrarle da campioni residui di liquido amniotico del secondo trimestre.
- Analisi genetica avanzata: utilizzo di metodi, come il reverse phenotyping, in seguito al sequenziamento dell'intero esoma per supportare l'identificazione di patologie renali monogeniche.
Linea 2 - Immunologia, Reumatologia, Genetica e Malattie Rare
Area di indagine è l’immunologia clinica e traslazionale applicata alle immunodeficienze, alle malattie autoimmuni e infiammatorie, alle malattie reumatiche dell’età pediatrica e alle malattie rare in generale. Scopo principale è caratterizzare i meccanismi alla base della disregolazione immunitaria associata a patologie con deficit delle difese immunitarie (immunodeficienze), o da una iperattivazione delle cellule effettrici (malattie infiammatorie e autoimmuni). Altre attività sono l’identificazione di meccanismi patogenetici, di biomarcatori, e di nuovi geni per la diagnosi e il trattamento di malattie pediatriche, soprattutto con riferimento a quelle Rare.
1. Neuroblastoma (NB)
- La ricerca traslazionale nel neuroblastoma (NB) si è concentrata sul superamento della resistenza alla terapia, in particolare nelle varianti a basso/negativo livello di antigene GD2.
- Sono stati scoperti nuovi strumenti diagnostici e prognostici come la Citometria a Flusso Multiparametrica (MFC) per GD2 e B7-H3. È stato sviluppato e convalidato un metodo di MFC specifico e sensibile in grado di identificare, quantificare e caratterizzare il fenotipo superficiale del NB nelle aspirazioni del midollo osseo (BM). A livello clinico l'MFC può migliorare la diagnosi, la prognosi e orientare nuovi trattamenti personalizzati, specialmente nei pazienti con NB GD2low/neg.
- Inoltre si è indagato B7-H3 come target Aggiuntivo/Alternativo per le varianti di NB GD2neg/low, spesso rilevate nei pazienti in ricaduta.
2. Malattie Autoinfiammatorie Monogeniche
- Sono state identificate le basi molecolari di diverse malattie autoinfiammatorie (AIDs) e suggerite terapie mirate per Deficit di Adenosina Deaminasi 2 (DADA2), Sindromi Periodiche Associate alla Criopirina (CAPS) e Sindrome COPA e Interferonopatie.
3. Sviluppo di Strumenti di Valutazione Clinica (Reumatologia Pediatrica)
- Creazione e validazione di strumenti standardizzati, essenziali per la gestione clinica. Sono stati definiti e validati nuovi valori di cutoff per Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS) e Systemic Juvenile Arthritis Disease Activity Score (sJADAS) in pazienti con Artrite Idiopatica Giovanile (JIA). Questi cutoff definiscono in modo più preciso gli stati di attività della malattia (Malattia Inattiva - ID, Attività Minima - MiDA, Attività Moderata - MoDA, Alta Attività - HDA). La loro applicazione regolare nella pratica clinica quotidiana è finalizzata a consentire un controllo terapeutico più rigoroso della malattia, sostenere l'ottimizzazione del trattamento su base individuale e aiutare a prevenire lo sviluppo di danni e disabilità fisiche.
4. Malattie Mitocondriali e Genetica
- Sono state identificate e caratterizzate nuove malattie genetiche rare, ad esempio l’Encefalomiopatia Neurogastrointestinale (LIG3).
5. Sindrome Infiammatoria Multisistemica nei Bambini (MIS-C)
- In alcuni pazienti con tale sindrome sono state trovate mutazioni deleterie, che suggeriscono che il blocco della proteina CD22 o il trattamento con l'inibitore di mTORC1/-2 rapamicina potrebbero fornire una terapia alternativa per i pazienti con MIS-C resistenti alla terapia antinfiammatoria standard.
6. Melanoma Uveale (UM)
- Dagli studi effettuati emerge che per l'UM metastatico andrebbero considerata la stratificazione delle risposte in base allo stato mutazionale dei geni GNAQ/GNA11. La valutazione di farmaci epigenetici è particolarmente rilevante, data l'influenza del GNAQ/GNA11 sullo stato di metilazione del DNA.
Linea 3 - Ematologia, Oncologia e Terapie cellulari
Complessivamente i punti focali di indagine sono: l’acquisizione di elementi utili alla conoscenza della malattia, caratterizzazione dei meccanismi del danno midollare, validazione funzionale dei dati di sequenziamento genetico, la caratterizzazione dei meccanismi alla base delle recidive della malattia, l’identificazione di patologie precedentemente non diagnosticate o con diagnosi errata, lo studio delle basi biologiche come piattaforma per terapie innovative, la messa a punto di protocolli terapeutici innovativi basati su terapie cellulari e farmaci biologici intelligenti.
1. Medicina di precisione e trattamenti mirati
- per le immunodeficienze primarie (PID) in pazienti con insufficienza midollare.
- per il Neuroblastoma (NB), con sviluppo di un farmaco nanotecnologico (una formulazione liposomiale a pH-sensibile caricata con Doxorubicina, T-DXR o PEGASEMP™) che utilizza il peptide F3 per riconoscere la Nucleolina (NCL) sulla superficie cellulare come bersaglio terapeutico. Questa strategia ha mostrato una maggiore efficacia anti-tumorale in vitro e in vivo rispetto alla formulazione non mirata.
2. Progressi nella diagnostica e biomarcatori
- La proteina nucleolina è stata proposta come un nuovo marcatore prognostico innovativo e indipendente per il Neuroblastoma (NB). L'espressione di NCL può aiutare a identificare un sottogruppo di pazienti con NB ad altissimo rischio.
- I risultati della ricerca suggeriscono che lo screening genetico per la diagnosi accurata dell'insufficienza midollare dovrebbe includere non solo i geni che causano le classiche sindromi costituzionali da insufficienza midollare (cMF), ma anche i geni correlati alle Immunodeficienze Primarie (PID), che possono rappresentare una percentuale considerevole dei casi di MF.
- L'analisi delle varianti germinali rare ha dimostrato che le alterazioni nei geni correlati alla ricombinazione omologa (come BRCA1, ALK e RAD51C) e nei geni di neurosviluppo contribuiscono alla suscettibilità al Neuroblastoma e può guidare l'integrazione di test genetici nella clinica oncologica pediatrica per la selezione terapeutica.
3. Ottimizzazione delle Procedure di Trapianto
- In bambini con sindromi ereditarie da insufficienza midollare (I-BMF), sottoposti a trapianto aploidentico (haplo-SCT), sono stati studiati approcci che ottimizzano la sopravvivenza complessiva.
4. Linee Guida Cliniche
- La ricerca ha prodotto raccomandazioni armonizzate per la sorveglianza della densità minerale ossea (BMD) nei sopravvissuti a tumori dell'infanzia, dell'adolescenza e dei giovani adulti. Tali raccomandazioni sono fortemente indicate per i sopravvissuti trattati con irradiazione cranio-spinale o cranica localizzata o irradiazione corporea totale, o corticosteroidi, perché in questi soggetti aumenta il rischio di bassa BMD.
Linea 4 – Neuroscienze
L'obiettivo generale della linea è l'avanzamento delle conoscenze nel settore che riguarda le neuroscienze dell'età evolutiva, con particolare riferimento alle malattie neuromuscolari e neurodegenerative di origine genetica, attraverso un approccio multisciplinare che includa gli aspetti clinico-laboratoristici, neuropsicologici, neuroradiologici, neurochirugici e riabilitativi. Lo scopo finale è quello di migliorare la qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie mediante un’efficace assistenza sociosanitaria e la razionalizzazione dei costi sociosanitari diretti e indiretti, nonché di quelli connessi con i problemi culturali, sociali, scolastici e lavorativi dei piccoli pazienti.
1. Sviluppo di strumenti diagnostici e di imaging avanzati
- È stato sviluppato e convalidato un algoritmo interpretabile di apprendimento automatico basato sulla superficie (surface-based machine-learning algorithm), chiamato MELD FCD classifier, per identificare automaticamente le displasie corticali focali (FCD) difficili da visualizzare tramite risonanza magnetica strutturale (MRI) standard.
- Studio dell'imaging PET con traccianti di amminoacidi, come la 18F-diidrossifenilalanina (18F-DOPA), impiegato per superare i limiti della risonanza magnetica convenzionale nella valutazione dei gliomi cerebrali pediatrici.
2. Piattaforme per la caratterizzazione funzionale e la riclassificazione genetica
- È stata sviluppata una piattaforma individualizzata per riclassificare le varianti di significato incerto e sono stati utilizzati e sviluppati vari modelli per comprendere patologie a livello molecolare.
3. Nuove strategie terapeutiche e bersagli farmacologici
- Sono state raccolte evidenze sperimentali in modelli murini che suggeriscono che il silenziamento genico basato su oligonucleotidi antisenso potrebbe essere un approccio terapeutico promettente nelle epilessie associate a KCNT1, sebbene siano necessarie ulteriori validazioni sull'uomo.
- E’ satata indagata una potenziale strategia clinica per la distrofia muscolare include il riequilibrio dell'espressione delle isoforme redox di HMGB1.
- Sono state fatte valutazioni terapeutiche di farmaci esistenti come, ad esempio, nelle epilessie KCNT1.
4. Miglioramento della comprensione e della classificazione delle malattie
- Sono stati descritti nuovi spettri fenotipici associati a geni precedentemente poco studiati in relazione alle malattie umane, come la ciliopatia causata dalle varianti del dominio WDR44 e l'aploinsufficienza di ADGRL1 associata a disturbi neurosviluppo.
