Genetica e Genomica delle Malattie Rare

Unità Operativa Semplice Dipartimentale

CONTATTI:

Responsabile: Isabella Ceccherini
Tel. 010 5636 2800
E-mail: isabellaceccherini@gaslini.org

Per informazioni sulle indagini diagnostiche

Sig. Giuseppe Santamaria
tel.: 010 5636 2798
email: giuseppesantamaria@gaslini.org

Localizzazione: padiglione 16, piano IV

ATTIVITA’:

La U.O.S.D. LABORATORIO DI GENETICA E GENOMICA DELLE MALATTIE RARE svolge studi su malattie genetiche rare. Le indagini si sviluppano su diversi campi, toccando aspetti della ricerca di base, della ricerca traslazionale e problematiche connesse alle applicazioni diagnostiche.

L’attività di ricerca della suddetta U.O.S.D. include:

identificazione e caratterizzazione dei geni responsabili di malattie rare non ancora diagnosticate e delle loro varianti patologiche;
studio dei meccanismi di ereditarietà e della correlazione genotipo-fenotipo;
sviluppo di nuove metodologie diagnostiche.
messa a punto e realizzazione di modelli cellulari in vitro e di modelli animali di malattie genetiche;
utilizzo dei più recenti approcci “OMICI” (genomico, trascrittomico e proteomico) peri) studiare penetranza incompleta e espressività variabile di mutazioni responsabili di malattie genetiche rare,
ii) comprendere i meccanismi patogenetici alla base delle malattie rare di interesse, oltre che
iii) identificare nuovi bersagli molecolari, e farmaci candidati in grado di revertire difetti noti in modelli cellulari di malattia,
iv) ricercare marcatori molecolari tipici di malattie rare, e interattori proteici di geni malattia di interesse.

L’elenco completo delle linee di ricerca che caratterizzano l’attività di ricerca della U.O.S.D. Laboratorio di Genetica e Genomica delle Malattie Rare si trova in allegato.

Sul fronte assistenziale, la suddetta U.O.S.D. svolge attività di diagnostica di laboratorio come da relativo allegato

Malattie rare di interesse:

Carcinoma Midollare della Tiroide (MTC)
Hirschsprung Disease (HSCR)
Pseudo-ostruzione intestinale (CIPO)
Stroke pediatrico e neonatale
ipoventilazione centrale congenita (CCHS)
Alexander Diasease
Malattie Rare non diagnosticate

LINEE DI RICERCA:

Mappatura ed identificazione di geni responsabili di malattie genetiche rare utilizzando diversi approcci: a) studio di geni candidati; b) caratterizzazione molecolare di riarrangiamenti cromosomici; c) analisi genomiche mediante sequenziamento massivo di DNA, in particolare analisi dell’Esoma e del Genoma per malattie caratterizzate da vasta eterogeneità genetica e per malattie di difficile inquadramento diagnostico.

Studio dei processi cellulari e delle loro alterazioni in specifiche malattie di rilevanza pediatrica, volto alla 1) comprensione dei meccanismi molecolari alla base delle patologie di interesse e 2) individuazione di nuovi bersagli farmacologici, al fine di sviluppare approcci terapeutici innovativi.

APPROCCIO NGS
1. Ricerca & sviluppo di pannelli genici basati sull’approccio NGS (sequenziamento di nuova generazione) per lo stroke pediatrico
2. Ricerca di nuovi geni, e studio di pazienti altrimenti non diagnosticabili, mediante Whole Exome Sequencing e Whole Genome Sequencing

STUDIO DEI MECCANISMI MOLECOLARI ALLA BASE DI PATOLOGIE DOVUTE A NUOVI GENI
Quando a seguito dell’analisi dell’esoma (WES) di pazienti non ancora diagnosticati si identificano nuovi geni, si possono rendere necessari dei tests funzionali per confermare il coinvolgimento degli stessi geni nei rispettivi fenotipi clinici.
A questo scopo, i tests che vengono effettuati sono disegnati in funzione del gene stesso, della sua funzione, localizzazione cellulare, variante/i putativamente causative, conoscenze gia’ acquisite sulla sua funzione, disponibilita’ di modelli in vitro ed in vivo, e cosi’ via.
Spesso si ricorre ad approcci “omici” (RNA-seq, analisi proteomica, etc) per acquisire maggiori informazioni e rafforzare le evidenze che il gene selezionato sia effettivamente il fattore genetico responsabile della malattia sotto indagine.

APPROCCI TERAPEUTICI INNOVATIVI
1. Ricerca di nuovi bersagli molecolari e di molecole ad azione benefica per specifiche malattie genetiche rare, mediante analisi bio-informatica avanzata, e successive validazioni, di dati di trascrittomica da appropriati modelli cellulari

MALATTIE GENETICHE RARE DI INTERESSE
1. Ipoventilazione centrale congenita (CCHS):
• STUDIO DELLE MUTAZIONI, SIA GERMLINE CHE A MOSAICO, DEL GENE PHOX2B
• APPROCCI ”OMICI” ALLA COMPRENSIONE DEL RUOLO DI PHOX2B NELLA PATOGENESI DI CCHS:
1. Approccio genomico (NGS) – TARGETED RESEQUENCING PER SPIEGARE PENETRANZA INCOMPLETA ED ESPRESSIVITA’ VARIABILE per sequenziare ad alta copertura:
a. l’intera regione sia codificante che non codificante del gene PHOX2B
b. la regione codificante di quattro diversi geni candidati in CCHS e CCHS-like
2. Approccio trascrittomico (NGS) – TRASCRITTOMICA PER LA IDENTIFICAZIONE DI PATHWAYS REGOLATE DA PHOX2B E MODULABILI A SCOPO TERAPEUTICO
Questo approccio permetterà di studiare la patogenesi mediata da mutazioni di PHOX2B, nuovi bersagli molecolari, e identificare farmaci candidati in grado di revertire difetti noti in modelli cellulari CCHS
3. Approccio proteomico – TRASCRITTOMICA E PROTEOMICA PER LO STUDIO DEI MECCANISMI PATOGENETICI DELLE MUTAZIONI NPARM IN CCHS SINDROMICO
Questo lavoro e’ finanziato dalla Associazione per la Sindrome da Ipoventilazione Centrale Congenita (AISICC).

2. Malattia di Alexander (AxD): 1) studio del meccanismo patogenetico della malattia e test di farmaci potenzialmente benefici, 2) ricerca di fattori genetici capaci di modificare il decorso della malattia e in grado di spiegare la espressivita’ variabile di alcune mutazioni 3) messa a punto di un modello in Zebrafish per lo studio della malattia di Alexander
Questo lavoro e’ finanziato dalla Associazione “Più unici che rari”.

3. Enteropatie: miopatie viscerali e neuropatie intestinali (CIPO + HSCR). Determinazione delle diverse componenti genetiche responsabili di tali disordini e correlazione genotipo-fenotipo relativamente a due geni causativi miopatie viscerali: ACTG2 e MYH11.
Progetto finanziato dalla Fondazione Alessandra Bono “APPROCCIO COMBINATO DI GENETICA MOLECOLARE E MORFO-MECCANICA CELLULARE: UNO STUDIO PILOTA VOLTO ALLO SVILUPPO DI UN POSSIBILE TRATTAMENTO DELLA MIOPATIA VISCERALE.”

4. Stroke pediatrico: collaborazione con il Centro Stroke IGG, impegnato in day-hospital dedicati a pazienti affetti da stroke pediatrico e perinatale. L’attività per questa malattia e’ sia di tipo assistenziale che di ricerca. In particolare, effettuiamo diagnosi genetica mediante l’impiego del sequenziamento di nuova generazione (NGS) che prevede l’analisi di 183 geni associati a forme monogeniche mendeliane della patologia. I progetti di ricerca nel laboratorio riguardano lo studio di casistiche o casi singoli particolari, lo studio di meccanismi di malattia, l’analisi dell’esoma (WES – studio della porzione codificante del DNA), studi funzionali di geni malattia.